Este edificio se encuentra ubicado sobre la carrera 5ª entre calles 4ª y 5ª y ocupa casi toda la manzana. Sobre la calle 4ª se encuentra el templo de Santo Domingo y la casa cural, las cuales han existido desde que el actual edificio fuera el claustro de la comunidad de predicadores Dominicos.
Actualmente funciona aquí la Facultad de Derecho, Ciencias Políticas y Sociales, la cual consta de tres programas académicos: Derecho, Ciencia Política y Comunicación Social, estos dos últimos creados recientemente.
La entrada principal al Claustro es por la esquina de la carrera 5ª con calle 4ª, donde se halla situada la plazoleta en piso de piedra y en cuyo centro hay una fuente de piedra cantera. Al lado izquierdo está la entrada al templo de Santo Domingo. En la parte superior de la entrada se puede ver, tallado en piedra, el emblema de la universidad: una mano sosteniendo una antorcha y con la fecha 1827, año en que la Universidad del Cauca fue fundada mediante decreto expedido por el presidente Simón Bolívar.
En el centro del patio principal está el busto del poeta Guillermo Valencia, erigido en 1858, y al otro extremo, bajo una puerta de metal, se encuentra la “Cueva del Indio”, réplica de los hipogeos de Tierradentro.
Por el pasillo que se extiende desde la entrada al claustro se puede acceder a dos patios pequeños llamados Santander y Bolívar, respectivamente. Ambos fueron dedicados a estos próceres de la patria y en cada uno hay un busto de ellos elaborado en mármol.
En el patio Santander funciona, en el primer piso, la Oficina de Relaciones Internacionales e Interinstitucionales, Area de Egresados y la Oficina de Acreditación Institucional y en el segundo piso, se encuentran el Salón de Sesiones del Consejo Superior y Acadèmico, el Despacho de la Rectorìa, la Secretaría General, y la Oficina de Control Interno. El acceso a estos patios es por la calle 5ª.
En el patio Bolívar, se accede al Paraninfo Francisco José de Caldas, aula máxima de la Alma Mater. Su construcción inició en el año de 1892. En 1927, para la celebración de los 100 años de la Universidad, se inauguró en este recinto la obra “Apoteosis a Popayán”, del pintor payanés Efraín Martínez. El óleo de 5,85 x 9,35 metros representa el poema “Canto a Popayán”, del escritor payanés Guillermo Valencia.
Entre los patios Santander y Bolívar se encuentra en el primer piso el panteón destinado a guardar los restos de quienes fueron Rectores de la Alma Mater.
Este claustro perteneció en sus inicios a la comunidad de los dominicos. En sus primero tiempos, la edificación era una casa con techos de paja y paredes de bahareque. Con el terremoto de 1736 el edificio quedó destruido y fue edificado nuevamente como lo conocemos hoy.
Los patios posteriores del Claustro de Santo Domingo, que quedan sobre la calle 5ª, corresponden a la que fuera la casa del poeta Rafael Maya. Dicha edificación fue adquirida por la Universidad en 1932, con el fin de completar el acceso al Paraninfo.
Tras el terremoto del 31 de marzo de 1983, gran parte de la edificación quedó en mal estado y debió ser reconstruida. Muchas de las características actuales del claustro corresponden a la construcción original, recuperando gran cantidad de testigos y formas arquitectónicas clásicas.
El Claustro de Santo Domingo reviste gran importancia, tanto para la comunidad universitaria como para los payaneses, pues es el edificio emblemático de la institución, ya que ahí inició sus labores académicas. Diferentes facultades funcionaron en este edificio de dos plantas, entre ellas la Facultad de Medicina, la Facultad de Ingeniería Civil, la Facultad de Ciencias Contables, así como la Escuela de Artes y Oficios, el bachillerato de la universidad y la escuela de música, entre otras.
Santo Domingo, como se le llama cotidianamente, ha sido escenario de diversos sucesos de la vida estudiantil, desde la posesión de sus rectores, pasando por la visita de importantes personalidades, hasta la realización de asambleas y campamentos estudiantiles.